1.西药师《药物化学》精选复习讲义：抗癫痫类药物有哪些
目前对癫痫的治疗以药物控制发作为主，按其化学结构可分为巴比妥类、苯二氮卓类、乙内酰脲类、二苯并卓氮类、γ-氨基丁酸（GABA）类似物和脂肪酸类。
1.巴比妥类
该类药的抗癫痫作用机制在于通过增强γ-氨基丁酸A型受体活性，抑制谷氨酸兴奋性，抑制中枢神经系统单突触和多突触的传递，增加运动皮质的电刺激阈值，从而提高癫痫发作的阈值，抑制病灶异常放电向周围正常脑组织扩散。
2.苯二氮卓类
主要为GABA受体激动剂，也作用于Na+通道。可加强突触前抑制，抑制皮质、丘脑和边缘系统的病灶异常放电向周围脑组织的扩散，起抗惊厥作用。但不能消除病灶的异常放电。代表药为地西泮、氯硝西泮、硝西泮。
3.乙内酰脲类
本类药物通过减少钠离子内流而使神经细胞膜稳定，限制Na+通道介导的发作性放电的扩散。代表药苯妥英钠。
4.二苯并氮卓类
抗癫痫机制为阻滞电压依赖性的钠通道，抑制突触后神经元高频动作电位的发放，以及通过阻断突触前Na+通道与动作电位发放，阻断神经递质释放，从而调节神经兴奋性，达到抗惊厥作用。代表药有卡马西平、奥卡西平。
5.γ-氨基丁酸类似物
该类药为GABA的类似物或衍生物，是GABA氨基转移酶抑制剂。代表药有加巴喷丁、氨己烯酸。
6.脂肪酸类
本类药的抗癫痫机制尚未完全阐明，可能为抑制GABA的降解或促进其合成，从而增加脑内GABA浓度，促使Cl-内流，使胞膜的超极化稳定，达到抗癫痫作用。代表药丙戊酸钠。
2.什么是一线抗癫痫药物和二线抗癫痫药物
一般将20世纪60年代前合成的抗癫痫药如苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠等称为老抗癫痫药，其临床应用广，价格低廉，药源充足，其疗效和完全性已得到确定，其中苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠是目前广泛应用的一线抗癫痫药。
但有些发达国家，由于苯巴比妥、苯妥英钠的一些不良反应，已将其列人二线抗癫痫药。仅将卡马西平、丙戊酸钠列为一线抗癫痫药。
二线抗癫痫药物，是指20世纪90年代以后，抗癫痫新药不断问世，并应用于临床，如拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯等。但新药一般价格较贵，目前主要用于难治性癫痫的辅助治疗，一般为次选药物，只能选择使用。
3.抗癫痫药是什么
抗癫痫药是一类可通过不同作用机制，控制癫痫发作的药物。
现在临床应用的主要有苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺、氯硝基安定、丙戊酸钠等，大多需进行TDM。下面以本类药中最常使用，也是最迫切需要进行TDM的苯妥英为例，介绍有关TDM的知识。
（一）药效学及血药浓度参考范围 苯妥英可通过对大脑神经元胞膜的稳定作用，及增强中枢抑制性递质γ-氨基丁酸作用，阻止大脑异常放电的扩散，用作治疗癫痫大发作的首选药物。 对局限性或精神运动性癫痫亦有效，还用于治疗室性心律失常，特别是强心甙中毒所致，也用于多种外周神经痛的治疗。
治疗癫痫时，需长达数年用药，临床只能根据癫痫是否发作判断疗效。现已确定，苯妥英钠的治疗作用及不良反应中常见的小脑-迷路症状、精神异常、多种抽搐等毒性反应，以及牙龈增生等，都与血药浓度相关。
苯妥英治疗血清浓度参考范围为10-20μg/ml，最小中毒浓度约25μg/ml。 （二）药动学 苯妥英以其钠盐供临床使用。
口服后，苯妥英以被动扩散方式经小肠吸收，吸收缓慢，平均约8h(6-12h)达峰浓度。其生物利用度受制剂质量影响大，但一般均可达90%左右。
血液中的苯妥英约90%与白蛋白结合。苯妥英可迅速分布至全身，属一室分布模型，其表观分布容积为0。
5-0。7L/kg体重。
苯妥英在体内的消除仅2%以原型从肾排泄，绝大部分经肝细胞生物转化为无活性的代谢物后再排出。苯妥英为肝药酶诱导剂，长期使用可因此加速自身的代谢转化。
在治疗浓度范围内，苯妥英存在消除动力学方式的转换，当血药浓度在10μg/ml以下时，一般按一级动力学方式消除；但超过此浓度时，大多数个体转换为零级消除动力学，故其消除半寿期不恒定，随血药浓度而变。成人大多波动在15-30h，儿童为12-22h。
文献报告我国癫痫患者Vm均值约为400mg/d,Km均值约5。6mg/L左右。
（三）其他影响血药浓度因素 苯妥英与血浆白蛋白结合率高。老年人、妊娠晚期、肝硬化、尿毒症等时，血浆白蛋白减少，同时服用可与苯妥英竞争白蛋白结合位点的药物丙戊酸钠、保泰松、水杨酸类、磺胺类等以及较高浓度的尿素、胆红素等内源性物质，均可使苯妥蛋白结合率下降，游离药物浓度升高而总浓度无变化。
若对测定苯妥英总浓度的结果进行分析解释时，必须考虑上述影响。此外，服用苯妥英期间若同时使用了苯巴比妥、酰胺咪嗪、利福平等肝药酶诱导剂，异烟肼、氯霉素等肝药酶抑制剂，可使苯妥血药浓度降低或升高。
肝功能损害者，因对苯妥英生物转化受损，亦可致血药浓度升高，半寿期延长。 （四）检测技术 苯妥英TDM通常以血清为标本。
由于唾液中苯妥英浓度依据唾液与血浆pH差值对苯妥英解离的影响进行校正后，与血清游离血药浓度接近，也可考虑采用。由于苯妥英在治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换，除用药速度（剂量/日）恰等于按第二节中（28）式计算的结果外，无稳态可言。
但一般取血仍参照一级消除动力学原则，用药或改变剂量后10天以上服药前取样。 测定苯妥英可用光谱法、HPLC及免疫化学法，分别介绍于后。
⒈分光光度法有多种方法报告，其中较成熟的是衍生化后紫外检测法。其原理是将标本调节至pH6。
8后，以二氯甲烷提取及沉淀蛋白，再转溶于NaOH溶液，加KmnO4再加热，使苯妥英氧化为吸光值大的二苯酮衍生物，再以环已烷提取，247nm紫外光比色定量。 本法灵敏度、线性范围、重复性均可满足TDM要求，但虽然反复多次提取，仍无法完全排除代谢物干扰。
⒉HPLC法用HPLC检测苯妥英，除具有灵敏度、特异性、重复性均佳的优点外，由于抗癫痫药常合并用药，本法则可对多种抗癫痫药同时检测，是其特有的长处。 文献报告方法很多，国内也有实验室建立了可同时检测苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺和去氧苯比妥5种抗癫痫药的HPLC-UV内标法。
该法以5-乙基-5甲基-苯巴比妥酸为内标物，ODS柱为固定相，流动相由乙腈：甲醇：水（9:37:54）组成，254nm紫外光检测。 当流速在2ml/min时，可在8min内完成对上述5种抗癫痫药及内标物的色谱分离、检测。
5种药物的线性范围均可覆盖治疗及中毒血清浓度水平，灵敏度都在2μg/ml以下，变异系数在5%左右，可满足TDM的要求。 ⒊免疫化学法供检测苯妥英及其他常用抗癫痫药的放射免疫、酶免疫、荧光免疫检测试剂盒均有市售，以后两种特别是酶免疫为多。
无论何种免疫法均与HPLC法有极好的相关性，结果可比性也高。此外，前面已介绍，应用酶辅基标记免疫分析技术，已制成供苯妥英检测用试条。
试条虽然使用方便，但定量较粗糙，必要时仍应考虑较精确的方法。 由于苯妥英在治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换，在制定或调整用药方案时，应按非线性动力学的有关参数（Vm、Km）及公式处理（参见本章第二节）。
此外，对苯妥英等非线性动力学消除的药物，还可用以下两种方法处理。 ⑴给病人分别试用两种不同给药速度R1和R2（剂量/日）：各自在连续用药2周以后的某次用药前，或用药后相同间隔时间取血，测得的血药浓度C1和C2可视做各自给药速度所达到的稳态浓度，用下列公式求得较。
4.抗癫痫药物
（一）常用于大发作和局限性发作的药物1、苯妥英钠（大仑丁）Dilantin,PhenytoinSodium：特点：作用较强；疗效高；为大发作首选，对精神运动性发作次之，对局限性发作也有较好疗效，但对小发作无效甚至恶化；无嗜睡作用；安全范围大；作用缓慢，口服一般需3~4天才显效，用于预防发作及维持治疗；而控制症状则以苯巴比妥为主。
苯妥英钠抑制了Na+内流，从而使细胞静息电位负值增大，加大与阈电位的距离，提高了脑细胞的兴奋阈，稳定膜电位，从而阻止了病灶放电的扩散。还能使脑中抑制性递质g-氨基丁酸的含量升高，这也与其抗癫痫作用有一定关系。
苯妥英钠对三叉神经痛、坐骨神经痛及舌咽神经痛有止痛作用，可能与稳定神经细胞膜电位有关。 对洋地黄中毒所致室性心律失常的疗效较佳。
应引起注意的不良反应主要有：（1）齿龈增生：多见于儿童和青年，发生率约20%，因其抑制垂体-肾上腺系统，抑制ACTH、糖皮质激素分泌，使胶原组织增生。维生素C或保持口腔卫生可减轻此增生，停药3~6个月可消失。
（2）长期服用可致佝偻病和骨质软化：药酶诱导剂可加速维生素D代谢，致缺钙。用D3和钙剂可预防和提高疗效。
（3）久服骤停可引起发作，甚至诱发持续状态：（4）其它：略。2、苯巴比妥Phenobarbital,Luminal：抑制大脑皮层运动区，提高惊厥阈，直接抑制病灶放电，又能限制放电扩散，使大发作脑电恢复正常。
作用快，维时长（6hr），毒性低，安全性较大，可作控制大发作首选；对小发作和精神运动性发作的疗效差。不可突然停药，长期应用可致成瘾。
3、扑米酮（去氧苯巴比妥，扑痫酮）Primidone,Mysoline：在体内转化为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺（PEMA），对大发作、精神运动性发作及局限性发作都有较好疗效，但不如苯妥英钠。 儿童对其有耐受性，故用量较大；体内消除较慢，长期应用有蓄积性；不可突然停药。
（二）常用于癫痫持续状态药物1、安定（苯甲二氮卓）Diazepam,Valium：静注显效快，为持续状态首选，对大发作作用差。不良反应少，久服骤停可引起惊厥；婴儿、青光眼、重症肌无力者忌用。
2、氯硝基安定Clomazepam,Clomapin：抗惊厥作用较安定强5倍，抗癫痫谱广，疗效稳定，作用快，维时长。不可骤停，连服半年可产生耐受性。
（三）常用于小发作的药物1、乙琥胺Ethosuximide：为失神小发作首选。但能加重大发作，并有大发作者应合用苯巴比妥或苯妥英钠。
不可骤停。2、苯琥胺（米隆丁）Phensuximide,Milontin：似乙琥胺，用于失神小发作和精神运动性发作。
3、三甲双酮（解痉酮）Trimethadione,Tridione：降低大脑皮层和间脑兴奋性，缩短其后放电活动，对小发作疗效显著，但作用缓慢（2~4天才显效），仅用于预防。 久服易蓄积；毒性较大，胃肠道反应为严重反应先兆。
4、香荚兰醛（香草醛）Vanillin：为天麻提取成分，能对抗戊四氮引起的惊厥及其诱发的癫痫样脑电，对各型癫痫有效，尤其是小发作。不良反应轻。
5、乙酰唑胺（醋氮酰胺）Acetazolamide,Diamox：为碳酸酐酶抑制剂，增加尿中Na+、K+、HCO3-排出，人为造成酸血症和低血钾，使脑中抑制性递质g-氨基丁酸生成增加及膜电位超极化，使神经肌肉兴奋性下降，还可减轻脑水肿。 对小发作疗效较好，对大发作和精神运动性发作也有明显疗效。
本品与磺胺有交叉过敏反应，此类患者忌用。（四）常用于精神运动性发作的药物1、磺斯安（硫噻嗪）Sulthiame,Ospolt：为强碳酸酐酶抑制剂，作用较强。
用于精神运动性发作。2、酰胺咪嗪（痛惊宁，叉癫宁，退痛）Carbamazepine,Tegretol：对精神运动性发作最有效；对大发作和混合型癫痫疗效与苯妥英钠相似；对三叉神经痛的疗效较苯妥英钠好；具抗利尿作用，可能是促进抗利尿激素分泌，可用于尿崩症。
（五）广谱抗癫痫药1、丙戊酸钠（抗癫灵，二丙基乙酸钠）Sodium2-Propylvalerate,SodiumValproate,DPA：不抑制癫痫病灶放电，而是阻止异常放电的扩散。对所有类型的癫痫都有效，尤其是对小发作优于乙琥胺；对大发作较苯妥英钠和苯巴比妥差，但对这两药无效的患者，本品仍有效；为小发作的首选药。
长期毒性低，不良反应少。可能的作用原理：激活谷氨酸脱羧酶和抑制g-氨基丁酸转氨酶，促进g-氨基丁酸的合成，阻止g-氨基丁酸分解，使脑中抑制性递质g-氨基丁酸含量增加30~50%，神经肌肉兴奋性下降，而产生作用。
2、癫健安（二丙基乙酰胺）Valpramide：抗惊厥作用较丙戊酸钠强2倍。 不良反应少。
3、抗痫灵Antiepilepsirine：对各类癫痫都有效，尤其对大发作为佳；还有镇静作用；不良反应轻。